在故事情节上，《我成了恶毒女配2》与前作并无直接关联，但沿用了“穿书”这一核心设定，主要讲述了小说作者小夏（ 曹曦月 饰）为了完成自己的小说作品《浮生梦回》并拿回署名权，竟意外穿越到书中，以女配陆云夏（ 曹曦月 饰）的身份尽力修正故事主线以及主角人设，却在不知不觉间与男主沈星若（吕承珏 饰）两情相悦，并合力粉碎苏儿（金乐 饰）的阴谋。最终，陆云夏与沈星若过上了幸福美好的生活。
单纯善良的女孩陈子欣（张俪 饰）离开故乡苏州前往北京，只为了能够陪伴在男友的身边。然而，男友的不忠和背叛在陈子欣的头上浇了一大盆凉水，她选择潇洒的离开。之后，陈子欣遇见了张申然（耿乐 饰）和方启宏（陆毅 饰）。在张申然火热的攻势之下，陈子欣决定敞开心扉接纳一段全新的感情。方启宏发现自己和陈子欣其实是青梅竹马的好友，然而他患有阿兹海默症，为了不拖累陈子欣，方启宏决定把对她的感情深深的埋藏在心底。露丝（梁靖琪 饰）已故的哥哥是张申然最铁的哥们儿，好友去世后，张申然将照顾露丝的责任揽到了自己的身上。面对张申然无微不至的关怀，露丝误将这份责任当成了爱情。
